阿爾茨海默病（Alzheimer Disease，AD）是一種慢性、進展性神經(jīng)退行性疾病，以認知功能下降、精神行為異常和日常生活能力逐漸喪失為主要特征，是最常見的癡呆類型。AD的病理特征包括β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積、tau蛋白異常磷酸化所致神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元死亡和神經(jīng)突觸的丟失、顆?？张葑冃砸约澳z質(zhì)細胞增生等。

AD發(fā)病機制仍不清楚，主要學(xué)說有：淀粉樣蛋白異常沉積學(xué)說、tau蛋白過度磷酸化學(xué)說、神經(jīng)炎癥學(xué)說、膽堿能神經(jīng)異常學(xué)說、基因遺傳異常學(xué)說以及其他的如神經(jīng)血管單元損傷等學(xué)說。

阿爾茨海默病的臨床診斷主要通過臨床評估（認知、行為和功能評估）、腦影像檢查（MRI腦結(jié)構(gòu)檢查和Aβ-PET、FDG-PET、Tau-PET功能檢查）和臨床生化指標實驗室檢查。

常用的診斷標準包括：世界衛(wèi)生組織的國際疾病分類第10版(ICD-10)、美國精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊修訂第4版（DSM-Ⅳ-R）、美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所和AD及相關(guān)疾病協(xié)會（NINCDS-ADRDA）等標準及中國精神疾病分類與診斷標準第3版（CCMD-3）等。

阿爾茲海默病的早期生化指標輔助診斷主要有腦脊液生化標志物檢查、血液標志物檢查、尿液標志物檢查和基因檢查等。

1. 免疫檢測

根據(jù)不同的發(fā)病機制學(xué)說和主要病理特征，可用于臨床生化早期輔助診斷的生化指標主要有淀粉樣斑塊類（A）、神經(jīng)纖維纏結(jié)類（T）、神經(jīng)損傷類（N）和其他新型標志物，即AD診斷中的ATN框架相關(guān)檢測指標。

淀粉樣斑塊類生物標志物有：Aβ42、Aβ40、Аβ42與Aβ40比值、APPr、Aβ寡聚體

神經(jīng)纖維纏結(jié)類標志物有：總-tau、p-tau-181、p-tau-217、p-tau-231、p-tau-205、MTBR-tau243、AD7c-NTP

神經(jīng)損傷類標志物有：NfL、GFAP

其他標志物：αSyn-SAA、ApoE4、VLP-1、hFABP、TGF-β、YKL-40、PGE2、IsoPs、miRNA-342-3p、Ferritin、Pb4等。

這些指標中，任何單一指標都難以實現(xiàn)有效、準確的診斷AD，目前臨床上更多通過多指標聯(lián)合進行診斷，常用于組合檢測的指標有Aβ42、Aβ40、Аβ42與Aβ40比值、總-tau、p-tau-181、p-tau-217、p-tau-231、NfL、GFAP等。

AD的早期檢測試劑開發(fā)主要圍繞著腦脊液、血液或尿液中的特定標志物的檢測進行。其中腦脊液（CSF）可在一定程度直接反映腦組織的病理改變，且腦脊液中神經(jīng)病變相關(guān)標志物如Aβ相關(guān)蛋白和總tau蛋白及磷酸化tau蛋白的豐度較高，更容易準確檢出；因此CSF中AD相關(guān)核心標志物的檢測是AD早期診斷的重要方法。

然而，腦脊液獲取難度大、風(fēng)險高，臨床應(yīng)用存在一定困難；因此，獲取更容易、侵襲性更小的血液及尿液等體液受到越來越多的關(guān)注和研究。除了ATN框架涉及的核心靶標外，目前已有大量研究開始聯(lián)合應(yīng)用外周血蛋白、脂質(zhì)和代謝物等含量來區(qū)分AD患者和正常人群，如外周血細胞膜的 Aβ42二聚體含量、可抑制Aβ纖維化和解聚Aβ纖維的血漿凝溶膠蛋白（GSN）和GSN主要降解酶MMP3、載脂蛋白E4（ApoE4）蛋白等。但外周血中這些成分含量較低，檢測難度較大，對試劑和原料的靈敏度要求較高。

尿液樣本中，研究最多的是AD7c-NTP 蛋白，大量研究發(fā)現(xiàn)AD早期及AD患者尿液中該蛋白含量增加；該蛋白與神經(jīng)原纖維纏結(jié)相關(guān)，也是AD 早期診斷的常用標志物之一。

2. 基因檢查

根據(jù)遺傳力因素，阿爾茲海默病可分為家族性和散發(fā)性，其中家族性約占10%，其余為散發(fā)性病理。與AD發(fā)病相關(guān)的基因可分為致病基因和風(fēng)險基因。

致病基因主要包括21號染色體的APP基因、14號染色特的早老蛋白1（PS1）基因和1號染色體的早老蛋白2（PS2）基因。這些基因能增加Aβ的生成，與早發(fā)型或家族性AD密切相關(guān)。

風(fēng)險基因主要有載脂蛋白E（ApoE）、ABCA7、TREM2、BIN1等基因有關(guān)，其中ApoE基因是已知的與散發(fā)性AD最相關(guān)的風(fēng)險基因，ApoE基因主要有ApoE2、ApoE3、ApoE4三個等位基因，ApoE的基因多態(tài)性是散發(fā)性AD的主要遺傳風(fēng)險因素，研究顯示攜帶ApoE4等位基因的攜帶者患阿爾茲海默病的風(fēng)險顯著增加。

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