摘要：天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院的團隊，基于最新的隨機對照試驗，通過“鏡像配對”間接比較方法，全面評估了兩種抑制劑在多種實體瘤中的療效和安全性。
在對抗癌癥的“軍備競賽”中，免疫治療，特別是針對免疫檢查點的抑制劑，無疑是近幾十年來最令人振奮的革命之一。這類藥物旨在解除腫瘤對免疫系統(tǒng)的“剎車”，重新激活T細胞來攻擊癌細胞。其中，靶向程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配體-1(PD-L1)的抑制劑，已成為多種實體瘤的標準治療選擇。然而，盡管作用在同一信號通路上，PD-1抑制劑（如納武利尤單抗Nivolumab、帕博利珠單抗Pembrolizumab）和PD-L1抑制劑（如阿替利珠單抗Atezolizumab、度伐利尤單抗Durvalumab）在作用機制、藥效參數(shù)、療效和安全性上是否存在差異，一直是臨床醫(yī)生和科研人員關注的焦點。尤其是在兩者都被批準用于同一癌種相似人群時，如何選擇最優(yōu)方案成了一個現(xiàn)實難題。
現(xiàn)有研究結(jié)論并不一致。有些分析顯示兩類藥物在非小細胞肺癌(NSCLC)患者中療效和毒性相似，另一些研究則提示PD-1抑制劑在轉(zhuǎn)移性或經(jīng)治NSCLC以及晚期食管或胃/胃食管結(jié)合部癌(GC/GEJC)中展現(xiàn)出更優(yōu)的生存獲益。由于缺乏頭對頭的直接比較研究，這些爭論主要源于過往薈萃分析納入的臨床試驗數(shù)量不足，或僅聚焦于單一癌種或安全性。隨著更多新藥和新研究數(shù)據(jù)的涌現(xiàn)，一個更全面、更嚴謹?shù)母路治鰟菰诒匦小?/div>
圖1 PD-1與PD-L1抑制劑在實體瘤患者中的療效和安全性比較
圖2 文獻篩選過程流程圖
圖1 PD-1與PD-L1抑制劑在實體瘤患者中的療效和安全性比較
在此背景下，天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院胰腺中心等單位的研究團隊，在《Journal of the National Cancer Center》上發(fā)表了一項最新的系統(tǒng)綜述和薈萃分析。研究人員系統(tǒng)檢索了截至2023年1月31日的PubMed、Embase和Cochrane Central數(shù)據(jù)庫，納入了96項符合條件的隨機對照試驗(RCT)，共計104個試驗組、56,597名患者，涵蓋了從非小細胞肺癌(NSCLC)到尿路上皮癌(UC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、三陰性乳腺癌(TNBC)、黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌(EMC)、胃癌/胃食管結(jié)合部癌(GC/GEJC)、食管鱗狀細胞癌(ESCC)、卵巢癌(OC)以及膽道癌(BTC)等13種實體瘤。研究采用了創(chuàng)新的“鏡像配對”方法，將具有相同腫瘤類型、治療線數(shù)、治療方案（單藥或聯(lián)合）、對照組設置及PD-L1表達狀態(tài)的PD-1與PD-L1抑制劑研究進行精確配對，最終構(gòu)建了32個鏡像組，然后通過調(diào)整間接比較法，綜合評估了總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)、無病/無事件生存期(DFS/EFS)、客觀緩解率(ORR)以及不良反應(AEs)的差異。
研究主要利用了循證醫(yī)學的統(tǒng)計分析方法。首先，通過系統(tǒng)文獻檢索和嚴格篩選，建立了包含96項RCT、104個研究臂的大型數(shù)據(jù)集。然后，運用“鏡像配對”原則，確保比較的公平性，將研究設計相似的PD-1和PD-L1抑制劑試驗進行配對。數(shù)據(jù)分析上，采用了兩步法：第一步，在每個鏡像組內(nèi)使用頻率學派和貝葉斯學派的網(wǎng)絡薈萃分析進行間接比較，計算出風險比(HR)或風險比(RR)；第二步，將各鏡像組的效應量（如log HR和log RR）進行匯總薈萃分析，使用隨機效應或固定效應模型，并進行了亞組分析（按腫瘤類型、器官、生物標志物狀態(tài)或干預類型）和敏感性分析以評估結(jié)果的穩(wěn)定性。
3.1. 系統(tǒng)綜述和特征
研究通過對22,671篇文獻的篩選，最終納入96項RCT，并構(gòu)建了32個鏡像組。這些研究覆蓋了13種癌癥類型，且納入研究的方法學質(zhì)量總體偏低風險。發(fā)表偏倚檢驗（Begg和Egger檢驗）表明研究選擇適當，無顯著發(fā)表偏倚。研究特征表格詳細列出了每個鏡像組中的臨床試驗、NCT編號、研究階段、腫瘤類型、治療線數(shù)、PD-L1狀態(tài)、干預類型、藥物類型、干預治療和對照治療等關鍵信息。
3.2. 基于頻率學方法的OS生存結(jié)局
匯總分析顯示，與PD-L1抑制劑相比，PD-1抑制劑能顯著改善患者的OS，風險比(HR)為0.86（95%置信區(qū)間[CI]: 0.81-0.90；P< 0.001）。亞組分析進一步揭示，在NSCLC、GC/GEJC、RCC和HNSCC患者中，PD-1抑制劑均顯示出顯著的OS優(yōu)勢。按治療方案分層分析，無論單藥治療還是與化療、靶向治療或CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療，PD-1抑制劑均優(yōu)于PD-L1抑制劑。
3.3. 基于頻率學方法的PFS和DFS生存結(jié)局
在PFS方面，PD-1抑制劑同樣優(yōu)于PD-L1抑制劑，HR為0.85（95% CI: 0.75-0.96；P= 0.01）。有趣的是，在鏡像組2（PD-L1表達≥1%的NSCLC一線單藥治療）中，PD-L1抑制劑反而顯示出更好的PFS，這與總體結(jié)果相反。在DFS/EFS方面，PD-1抑制劑也表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢（HR 0.81 [95% CI: 0.70-0.94]；P= 0.005），主要體現(xiàn)在輔助單藥治療中。
3.4. 基于頻率學方法的緩解率比較
在ORR方面，PD-1抑制劑顯著高于PD-L1抑制劑（RR, 1.12 [95% CI: 1.04, 1.20]；P= 0.002）。亞組分析顯示，在鱗狀NSCLC、GC/GEJC、UC和HNSCC患者中，PD-1抑制劑組ORR更高，且在單藥治療中優(yōu)勢更明顯。然而，鏡像組28（BTC一線化療聯(lián)合治療）的結(jié)果顯示PD-L1抑制劑ORR更高，這與總體趨勢相反。
3.5. 安全性分析
安全性分析顯示，PD-1與PD-L1抑制劑在3-5級治療相關不良事件(TRAEs)和免疫相關不良事件(IRAEs)的發(fā)生率上基本相當。然而，一個關鍵區(qū)別是，PD-1抑制劑組因TRAEs導致的治療中止風險顯著更高（RR, 2.27 [95% CI: 1.91, 2.70]；P< 0.0001）。在具體不良事件如皮疹、肝炎、胰腺炎和腎上腺功能不全方面，PD-1抑制劑的風險數(shù)值上更高，但無統(tǒng)計學差異。
綜上所述，這項大規(guī)模、高質(zhì)量的薈萃分析得出了明確且具有臨床指導意義的結(jié)論。在治療實體瘤的療效上，PD-1抑制劑在改善患者總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)、無病/無事件生存期(DFS/EFS)和客觀緩解率(ORR)方面，均顯著優(yōu)于PD-L1抑制劑。這種優(yōu)勢在多種腫瘤類型和不同治療方案（單藥或聯(lián)合）中均得到體現(xiàn)。在安全性方面，兩者在常見的不良事件（包括嚴重不良事件和免疫相關不良事件）發(fā)生率上基本相當，但PD-1抑制劑導致治療中止的風險顯著更高。
圖2 文獻篩選過程流程圖
本研究的意義重大。首先，在缺乏頭對頭隨機對照試驗的情況下，它通過創(chuàng)新的“鏡像配對”間接比較方法，為PD-1和PD-L1抑制劑的直接比較提供了迄今為止最全面、最可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。其次，研究結(jié)果為臨床醫(yī)生在面對多種免疫治療選擇時提供了決策依據(jù)。對于大多數(shù)實體瘤患者，特別是在追求最大生存獲益時，數(shù)據(jù)支持優(yōu)先考慮PD-1抑制劑。然而，對于因TRAEs導致治療中止風險較高的患者，或特定癌種（如BTC），選擇時需結(jié)合具體情境和亞組結(jié)果進行權(quán)衡。此外，研究揭示了特定治療場景下的差異，例如，在PD-L1高表達NSCLC的一線單藥治療中，PFS數(shù)據(jù)支持PD-L1抑制劑，這提示了生物標志物驅(qū)動的精細化治療策略的重要性。最后，研究也提出了新的科學問題，例如為何PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑的療效優(yōu)于PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑，這為未來探索兩種抑制劑作用機制差異及聯(lián)合治療策略的優(yōu)化指明了方向。總的來說，這項研究不僅回答了臨床實踐中的關鍵問題，也推動了腫瘤免疫治療領域的精準化發(fā)展。
參考資料
[1] Efficacy and safety comparisons of PD-1 versus PD-L1 inhibitors in patients with solid cancer: a systematic review and meta-analysis
摘要：天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院的團隊，基于最新的隨機對照試驗，通過“鏡像配對”間接比較方法，全面評估了兩種抑制劑在多種實體瘤中的療效和安全性。
在對抗癌癥的“軍備競賽”中，免疫治療，特別是針對免疫檢查點的抑制劑，無疑是近幾十年來最令人振奮的革命之一。這類藥物旨在解除腫瘤對免疫系統(tǒng)的“剎車”，重新激活T細胞來攻擊癌細胞。其中，靶向程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配體-1(PD-L1)的抑制劑，已成為多種實體瘤的標準治療選擇。然而，盡管作用在同一信號通路上，PD-1抑制劑（如納武利尤單抗Nivolumab、帕博利珠單抗Pembrolizumab）和PD-L1抑制劑（如阿替利珠單抗Atezolizumab、度伐利尤單抗Durvalumab）在作用機制、藥效參數(shù)、療效和安全性上是否存在差異，一直是臨床醫(yī)生和科研人員關注的焦點。尤其是在兩者都被批準用于同一癌種相似人群時，如何選擇最優(yōu)方案成了一個現(xiàn)實難題。
現(xiàn)有研究結(jié)論并不一致。有些分析顯示兩類藥物在非小細胞肺癌(NSCLC)患者中療效和毒性相似，另一些研究則提示PD-1抑制劑在轉(zhuǎn)移性或經(jīng)治NSCLC以及晚期食管或胃/胃食管結(jié)合部癌(GC/GEJC)中展現(xiàn)出更優(yōu)的生存獲益。由于缺乏頭對頭的直接比較研究，這些爭論主要源于過往薈萃分析納入的臨床試驗數(shù)量不足，或僅聚焦于單一癌種或安全性。隨著更多新藥和新研究數(shù)據(jù)的涌現(xiàn)，一個更全面、更嚴謹?shù)母路治鰟菰诒匦小?/div>
圖1 PD-1與PD-L1抑制劑在實體瘤患者中的療效和安全性比較
圖2 文獻篩選過程流程圖
圖1 PD-1與PD-L1抑制劑在實體瘤患者中的療效和安全性比較
在此背景下，天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院胰腺中心等單位的研究團隊，在《Journal of the National Cancer Center》上發(fā)表了一項最新的系統(tǒng)綜述和薈萃分析。研究人員系統(tǒng)檢索了截至2023年1月31日的PubMed、Embase和Cochrane Central數(shù)據(jù)庫，納入了96項符合條件的隨機對照試驗(RCT)，共計104個試驗組、56,597名患者，涵蓋了從非小細胞肺癌(NSCLC)到尿路上皮癌(UC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、三陰性乳腺癌(TNBC)、黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌(EMC)、胃癌/胃食管結(jié)合部癌(GC/GEJC)、食管鱗狀細胞癌(ESCC)、卵巢癌(OC)以及膽道癌(BTC)等13種實體瘤。研究采用了創(chuàng)新的“鏡像配對”方法，將具有相同腫瘤類型、治療線數(shù)、治療方案（單藥或聯(lián)合）、對照組設置及PD-L1表達狀態(tài)的PD-1與PD-L1抑制劑研究進行精確配對，最終構(gòu)建了32個鏡像組，然后通過調(diào)整間接比較法，綜合評估了總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)、無病/無事件生存期(DFS/EFS)、客觀緩解率(ORR)以及不良反應(AEs)的差異。
研究主要利用了循證醫(yī)學的統(tǒng)計分析方法。首先，通過系統(tǒng)文獻檢索和嚴格篩選，建立了包含96項RCT、104個研究臂的大型數(shù)據(jù)集。然后，運用“鏡像配對”原則，確保比較的公平性，將研究設計相似的PD-1和PD-L1抑制劑試驗進行配對。數(shù)據(jù)分析上，采用了兩步法：第一步，在每個鏡像組內(nèi)使用頻率學派和貝葉斯學派的網(wǎng)絡薈萃分析進行間接比較，計算出風險比(HR)或風險比(RR)；第二步，將各鏡像組的效應量（如log HR和log RR）進行匯總薈萃分析，使用隨機效應或固定效應模型，并進行了亞組分析（按腫瘤類型、器官、生物標志物狀態(tài)或干預類型）和敏感性分析以評估結(jié)果的穩(wěn)定性。
3.1. 系統(tǒng)綜述和特征
研究通過對22,671篇文獻的篩選，最終納入96項RCT，并構(gòu)建了32個鏡像組。這些研究覆蓋了13種癌癥類型，且納入研究的方法學質(zhì)量總體偏低風險。發(fā)表偏倚檢驗（Begg和Egger檢驗）表明研究選擇適當，無顯著發(fā)表偏倚。研究特征表格詳細列出了每個鏡像組中的臨床試驗、NCT編號、研究階段、腫瘤類型、治療線數(shù)、PD-L1狀態(tài)、干預類型、藥物類型、干預治療和對照治療等關鍵信息。
3.2. 基于頻率學方法的OS生存結(jié)局
匯總分析顯示，與PD-L1抑制劑相比，PD-1抑制劑能顯著改善患者的OS，風險比(HR)為0.86（95%置信區(qū)間[CI]: 0.81-0.90；P< 0.001）。亞組分析進一步揭示，在NSCLC、GC/GEJC、RCC和HNSCC患者中，PD-1抑制劑均顯示出顯著的OS優(yōu)勢。按治療方案分層分析，無論單藥治療還是與化療、靶向治療或CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療，PD-1抑制劑均優(yōu)于PD-L1抑制劑。
3.3. 基于頻率學方法的PFS和DFS生存結(jié)局
在PFS方面，PD-1抑制劑同樣優(yōu)于PD-L1抑制劑，HR為0.85（95% CI: 0.75-0.96；P= 0.01）。有趣的是，在鏡像組2（PD-L1表達≥1%的NSCLC一線單藥治療）中，PD-L1抑制劑反而顯示出更好的PFS，這與總體結(jié)果相反。在DFS/EFS方面，PD-1抑制劑也表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢（HR 0.81 [95% CI: 0.70-0.94]；P= 0.005），主要體現(xiàn)在輔助單藥治療中。
3.4. 基于頻率學方法的緩解率比較
在ORR方面，PD-1抑制劑顯著高于PD-L1抑制劑（RR, 1.12 [95% CI: 1.04, 1.20]；P= 0.002）。亞組分析顯示，在鱗狀NSCLC、GC/GEJC、UC和HNSCC患者中，PD-1抑制劑組ORR更高，且在單藥治療中優(yōu)勢更明顯。然而，鏡像組28（BTC一線化療聯(lián)合治療）的結(jié)果顯示PD-L1抑制劑ORR更高，這與總體趨勢相反。
3.5. 安全性分析
安全性分析顯示，PD-1與PD-L1抑制劑在3-5級治療相關不良事件(TRAEs)和免疫相關不良事件(IRAEs)的發(fā)生率上基本相當。然而，一個關鍵區(qū)別是，PD-1抑制劑組因TRAEs導致的治療中止風險顯著更高（RR, 2.27 [95% CI: 1.91, 2.70]；P< 0.0001）。在具體不良事件如皮疹、肝炎、胰腺炎和腎上腺功能不全方面，PD-1抑制劑的風險數(shù)值上更高，但無統(tǒng)計學差異。
綜上所述，這項大規(guī)模、高質(zhì)量的薈萃分析得出了明確且具有臨床指導意義的結(jié)論。在治療實體瘤的療效上，PD-1抑制劑在改善患者總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)、無病/無事件生存期(DFS/EFS)和客觀緩解率(ORR)方面，均顯著優(yōu)于PD-L1抑制劑。這種優(yōu)勢在多種腫瘤類型和不同治療方案（單藥或聯(lián)合）中均得到體現(xiàn)。在安全性方面，兩者在常見的不良事件（包括嚴重不良事件和免疫相關不良事件）發(fā)生率上基本相當，但PD-1抑制劑導致治療中止的風險顯著更高。
圖2 文獻篩選過程流程圖
本研究的意義重大。首先，在缺乏頭對頭隨機對照試驗的情況下，它通過創(chuàng)新的“鏡像配對”間接比較方法，為PD-1和PD-L1抑制劑的直接比較提供了迄今為止最全面、最可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。其次，研究結(jié)果為臨床醫(yī)生在面對多種免疫治療選擇時提供了決策依據(jù)。對于大多數(shù)實體瘤患者，特別是在追求最大生存獲益時，數(shù)據(jù)支持優(yōu)先考慮PD-1抑制劑。然而，對于因TRAEs導致治療中止風險較高的患者，或特定癌種（如BTC），選擇時需結(jié)合具體情境和亞組結(jié)果進行權(quán)衡。此外，研究揭示了特定治療場景下的差異，例如，在PD-L1高表達NSCLC的一線單藥治療中，PFS數(shù)據(jù)支持PD-L1抑制劑，這提示了生物標志物驅(qū)動的精細化治療策略的重要性。最后，研究也提出了新的科學問題，例如為何PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑的療效優(yōu)于PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑，這為未來探索兩種抑制劑作用機制差異及聯(lián)合治療策略的優(yōu)化指明了方向?？偟膩碚f，這項研究不僅回答了臨床實踐中的關鍵問題，也推動了腫瘤免疫治療領域的精準化發(fā)展。
參考資料
[1] Efficacy and safety comparisons of PD-1 versus PD-L1 inhibitors in patients with solid cancer: a systematic review and meta-analysis
