摘要：研究人員近日系統(tǒng)分析了驅(qū)動(dòng)CD8+ T狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子，揭示了主導(dǎo)細(xì)胞狀態(tài)分化的調(diào)控機(jī)制。
CD8+ T細(xì)胞可分化成多種狀態(tài)，這些狀態(tài)決定了癌癥和慢性感染中的免疫結(jié)局。轉(zhuǎn)錄因子（TF）主導(dǎo)著細(xì)胞狀態(tài)的分化，但由于轉(zhuǎn)錄組存在異質(zhì)性和重疊性，確定調(diào)控CD8+ T細(xì)胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子仍面臨不小的挑戰(zhàn)。
索爾克生物研究所和加州大學(xué)圣地亞哥分校等機(jī)構(gòu)的研究人員近日系統(tǒng)分析了驅(qū)動(dòng)這些狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子，揭示了主導(dǎo)細(xì)胞狀態(tài)分化的調(diào)控機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，關(guān)閉兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子即可使耗竭的T細(xì)胞恢復(fù)其殺傷腫瘤的能力。
這項(xiàng)研究成果于2月4日發(fā)表在《Nature》雜志上。它建立了一個(gè)預(yù)測(cè)框架，可以幫助科學(xué)家有針對(duì)性地對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行編程，使其在維持免疫記憶的同時(shí)保留抗癌和抗感染能力。
CD8+ T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中扮演重要角色，它們負(fù)責(zé)識(shí)別并消滅病毒感染細(xì)胞和癌細(xì)胞。然而，在慢性感染或腫瘤背景下，這些細(xì)胞會(huì)逐漸喪失殺傷能力，進(jìn)入一種稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞耗竭的無(wú)效狀態(tài)。
圖1 圖譜引導(dǎo)的T細(xì)胞編程轉(zhuǎn)錄因子發(fā)現(xiàn)
由于保護(hù)性和耗竭性CD8+ T細(xì)胞的狀態(tài)非常相似，于是研究人員試圖從遺傳層面上區(qū)分這兩種細(xì)胞狀態(tài)。他們構(gòu)建了各種CD8+ T細(xì)胞狀態(tài)的詳細(xì)遺傳圖譜，展現(xiàn)了這些免疫細(xì)胞從高度保護(hù)到功能障礙的全過(guò)程。
共同通訊作者、研究期間任職于索爾克生物研究所的Susan Kaech博士稱(chēng)：“我們的長(zhǎng)期目標(biāo)是建立清晰的‘配方’來(lái)設(shè)計(jì)T細(xì)胞，以此來(lái)提高免疫療法的效果。為此，我們首先需要確定哪些分子在某種T細(xì)胞狀態(tài)下獨(dú)具活性，而在其他狀態(tài)下則不具有活性?！?/div>
圖2 CD8+ T細(xì)胞分化狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄與表觀基因組圖譜及轉(zhuǎn)錄因子鑒定流程
T細(xì)胞耗竭狀態(tài)可逆轉(zhuǎn)嗎？
研究人員利用9種CD8+ T細(xì)胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳數(shù)據(jù)構(gòu)建出一份綜合圖譜，并推斷出轉(zhuǎn)錄因子活性圖譜。他們發(fā)現(xiàn)，一些特定轉(zhuǎn)錄因子如同分子開(kāi)關(guān)，可引導(dǎo)T細(xì)胞維持功能或走向耗竭。
其中，他們發(fā)現(xiàn)了兩種此前未與T細(xì)胞耗竭相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子：ZSCAN20和JDP2。當(dāng)研究人員關(guān)閉這些因子后，耗竭的T細(xì)胞不僅恢復(fù)了殺傷腫瘤的能力，還保留了長(zhǎng)期免疫記憶功能。
這項(xiàng)研究挑戰(zhàn)了長(zhǎng)期以來(lái)的觀點(diǎn)，即免疫耗竭是持續(xù)免疫活動(dòng)后不可避免的后果。
圖2 CD8+ T細(xì)胞分化狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄與表觀基因組圖譜及轉(zhuǎn)錄因子鑒定流程
能否改造T細(xì)胞以避免耗竭？
研究人員指出，這張T細(xì)胞狀態(tài)的遺傳圖譜可為增強(qiáng)型T細(xì)胞的開(kāi)發(fā)提供指導(dǎo)，適用于過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法（ACT）和CAR-T細(xì)胞療法。
“有了這張圖譜，我們就能為T(mén)細(xì)胞提供更明確的指令——幫助它們保持長(zhǎng)期對(duì)抗癌癥或感染的特性，同時(shí)避開(kāi)導(dǎo)致其耗竭的通路，” Kaech談道。
研究人員表示，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)實(shí)體瘤治療尤為重要，因?yàn)楦咝е委煹年P(guān)鍵在于將保護(hù)性免疫反應(yīng)與免疫耗竭分開(kāi)。
展望未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)將結(jié)合先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)與AI引導(dǎo)的計(jì)算建模，開(kāi)發(fā)出更多的精準(zhǔn)遺傳配方，將T細(xì)胞編程為特定狀態(tài)，進(jìn)而提高細(xì)胞療法的精確度。
參考資料
[1] Atlas-guided discovery of transcription factors for T cell programming
摘要：研究人員近日系統(tǒng)分析了驅(qū)動(dòng)CD8+ T狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子，揭示了主導(dǎo)細(xì)胞狀態(tài)分化的調(diào)控機(jī)制。
CD8+ T細(xì)胞可分化成多種狀態(tài)，這些狀態(tài)決定了癌癥和慢性感染中的免疫結(jié)局。轉(zhuǎn)錄因子（TF）主導(dǎo)著細(xì)胞狀態(tài)的分化，但由于轉(zhuǎn)錄組存在異質(zhì)性和重疊性，確定調(diào)控CD8+ T細(xì)胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子仍面臨不小的挑戰(zhàn)。
索爾克生物研究所和加州大學(xué)圣地亞哥分校等機(jī)構(gòu)的研究人員近日系統(tǒng)分析了驅(qū)動(dòng)這些狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子，揭示了主導(dǎo)細(xì)胞狀態(tài)分化的調(diào)控機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，關(guān)閉兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子即可使耗竭的T細(xì)胞恢復(fù)其殺傷腫瘤的能力。
這項(xiàng)研究成果于2月4日發(fā)表在《Nature》雜志上。它建立了一個(gè)預(yù)測(cè)框架，可以幫助科學(xué)家有針對(duì)性地對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行編程，使其在維持免疫記憶的同時(shí)保留抗癌和抗感染能力。
CD8+ T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中扮演重要角色，它們負(fù)責(zé)識(shí)別并消滅病毒感染細(xì)胞和癌細(xì)胞。然而，在慢性感染或腫瘤背景下，這些細(xì)胞會(huì)逐漸喪失殺傷能力，進(jìn)入一種稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞耗竭的無(wú)效狀態(tài)。
圖1 圖譜引導(dǎo)的T細(xì)胞編程轉(zhuǎn)錄因子發(fā)現(xiàn)
由于保護(hù)性和耗竭性CD8+ T細(xì)胞的狀態(tài)非常相似，于是研究人員試圖從遺傳層面上區(qū)分這兩種細(xì)胞狀態(tài)。他們構(gòu)建了各種CD8+ T細(xì)胞狀態(tài)的詳細(xì)遺傳圖譜，展現(xiàn)了這些免疫細(xì)胞從高度保護(hù)到功能障礙的全過(guò)程。
共同通訊作者、研究期間任職于索爾克生物研究所的Susan Kaech博士稱(chēng)：“我們的長(zhǎng)期目標(biāo)是建立清晰的‘配方’來(lái)設(shè)計(jì)T細(xì)胞，以此來(lái)提高免疫療法的效果。為此，我們首先需要確定哪些分子在某種T細(xì)胞狀態(tài)下獨(dú)具活性，而在其他狀態(tài)下則不具有活性?！?/div>
圖2 CD8+ T細(xì)胞分化狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄與表觀基因組圖譜及轉(zhuǎn)錄因子鑒定流程
T細(xì)胞耗竭狀態(tài)可逆轉(zhuǎn)嗎？
研究人員利用9種CD8+ T細(xì)胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳數(shù)據(jù)構(gòu)建出一份綜合圖譜，并推斷出轉(zhuǎn)錄因子活性圖譜。他們發(fā)現(xiàn)，一些特定轉(zhuǎn)錄因子如同分子開(kāi)關(guān)，可引導(dǎo)T細(xì)胞維持功能或走向耗竭。
其中，他們發(fā)現(xiàn)了兩種此前未與T細(xì)胞耗竭相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子：ZSCAN20和JDP2。當(dāng)研究人員關(guān)閉這些因子后，耗竭的T細(xì)胞不僅恢復(fù)了殺傷腫瘤的能力，還保留了長(zhǎng)期免疫記憶功能。
這項(xiàng)研究挑戰(zhàn)了長(zhǎng)期以來(lái)的觀點(diǎn)，即免疫耗竭是持續(xù)免疫活動(dòng)后不可避免的后果。
圖2 CD8+ T細(xì)胞分化狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄與表觀基因組圖譜及轉(zhuǎn)錄因子鑒定流程
能否改造T細(xì)胞以避免耗竭？
研究人員指出，這張T細(xì)胞狀態(tài)的遺傳圖譜可為增強(qiáng)型T細(xì)胞的開(kāi)發(fā)提供指導(dǎo)，適用于過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法（ACT）和CAR-T細(xì)胞療法。
“有了這張圖譜，我們就能為T(mén)細(xì)胞提供更明確的指令——幫助它們保持長(zhǎng)期對(duì)抗癌癥或感染的特性，同時(shí)避開(kāi)導(dǎo)致其耗竭的通路，” Kaech談道。
研究人員表示，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)實(shí)體瘤治療尤為重要，因?yàn)楦咝е委煹年P(guān)鍵在于將保護(hù)性免疫反應(yīng)與免疫耗竭分開(kāi)。
展望未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)將結(jié)合先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)與AI引導(dǎo)的計(jì)算建模，開(kāi)發(fā)出更多的精準(zhǔn)遺傳配方，將T細(xì)胞編程為特定狀態(tài)，進(jìn)而提高細(xì)胞療法的精確度。
參考資料
[1] Atlas-guided discovery of transcription factors for T cell programming
