摘要：研究人員近日剖析了高脂飲食誘發(fā)肝癌的潛在機制。
高脂飲食會引發(fā)肝臟炎癥和脂肪堆積，形成脂肪性肝病。這種疾病亦可由長期代謝應激（如大量飲酒）誘發(fā)，最終導致肝硬化、肝功能衰竭甚至癌癥。
麻省理工學院等機構的研究人員近日剖析了高脂飲食誘發(fā)肝癌的潛在機制，并在《Cell》雜志上發(fā)表了研究成果。
他們發(fā)現(xiàn)，面對高脂飲食刺激時，肝臟中的成熟肝細胞會逆轉(zhuǎn)至未成熟的干細胞樣狀態(tài)。盡管這有助于細胞在高脂飲食造成的應激環(huán)境中存活，但長期來看卻增加了細胞癌變的風險。
共同通訊作者、麻省理工學院的Alex K. Shalek教授指出：“當細胞反復承受高脂飲食等應激因素時，它們會采取自保措施，但代價是增加腫瘤發(fā)生的風險。”
圖1 肝臟對慢性代謝應激的適應性改變是腫瘤發(fā)生的先兆
在這項新研究中，研究團隊試圖揭示肝臟在應對長期應激時哪些基因被開啟或關閉。
為此，他們讓小鼠攝入高脂飲食，并在肝臟疾病發(fā)展的關鍵時間點對肝細胞進行單細胞RNA測序。他們監(jiān)測了小鼠從肝炎發(fā)展到肝硬化、最終演變?yōu)榘┌Y過程中的基因表達變化。
在疾病發(fā)展的早期階段，研究人員發(fā)現(xiàn)高脂飲食促使肝細胞激活了一些基因，使其抵抗凋亡并促進增殖。與此同時，這些細胞開始關閉一些對正常功能至關重要的基因，包括代謝酶和分泌蛋白。
共同第一作者、麻省理工學院的Constantine Tzouanas表示：“這確實像是一種妥協(xié)，優(yōu)先保障單個細胞在應激環(huán)境中的生存，卻犧牲了整體組織的功能?！?/div>
圖2 肝細胞對慢性代謝應激的動態(tài)應答
一些變化立即發(fā)生，而另一些變化（包括代謝酶下降）則在更長時間內(nèi)逐步發(fā)生。當研究接近尾聲時，幾乎所有高脂飲食的小鼠都患上了肝癌。
研究人員指出，當細胞處于未成熟的狀態(tài)時，若后續(xù)發(fā)生突變，則癌變風險似乎更高。
“這些細胞脫離了本應抑制其增殖能力的成熟狀態(tài)。一旦細胞獲得錯誤突變，便會加速癌變進程，它們在某些癌癥標志物上已占據(jù)先機，” Tzouanas解釋說。
研究人員還鑒定出一些基因，可調(diào)控肝細胞逆轉(zhuǎn)至未成熟狀態(tài)。研究期間，靶向其中一種基因（甲狀腺激素受體）的藥物獲批用于治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。
圖2 肝細胞對慢性代謝應激的動態(tài)應答
他們還發(fā)現(xiàn)酮生成限速酶HMGCS2在此過程中下降，而激活該酶的藥物目前正處于治療脂肪性肝病的臨床試驗階段。新研究發(fā)現(xiàn)的另一潛在靶點是SOX4轉(zhuǎn)錄因子，它通常在胎兒發(fā)育期及少數(shù)成人組織中激活。
在小鼠身上發(fā)現(xiàn)這些變化后，研究人員試圖探究人類肝病患者是否存在類似現(xiàn)象。他們分析了不同階段患者的肝臟組織樣本的數(shù)據(jù)，還檢測了患有肝病但尚未發(fā)展為癌癥的患者組織。
研究結(jié)果顯示出與小鼠實驗相似的模式：維持正常肝臟功能所需基因的表達逐步下降，而與未成熟狀態(tài)相關的基因表達則逐步上升。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，通過分析基因表達模式，能夠準確預測患者的生存結(jié)局。
“高脂飲食激活的促細胞生存的基因表達水平較高的患者，在腫瘤形成后生存期較短，” Tzouanas指出?！爸С指闻K正常功能的基因表達水平較低的患者，生存期同樣較短?！?/div>
盡管本研究中的小鼠在一年左右就患上了癌癥，但研究人員估計，對人類而言這一過程可能需要更長時間，大約20年左右。具體時間因人而異，取決于飲食及其他風險因素，如飲酒或病毒感染，這些因素也會促使肝細胞逆轉(zhuǎn)至未成熟狀態(tài)。
下一步，研究人員計劃探究，高脂飲食誘發(fā)的改變是否能通過恢復正常飲食或服用減肥藥物（如GLP-1激動劑）來逆轉(zhuǎn)。他們還打算驗證此次鑒定出的轉(zhuǎn)錄因子是否可作為藥物靶點，阻止病變的肝臟組織發(fā)生癌變。
參考資料
[1] Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis
摘要：研究人員近日剖析了高脂飲食誘發(fā)肝癌的潛在機制。
高脂飲食會引發(fā)肝臟炎癥和脂肪堆積，形成脂肪性肝病。這種疾病亦可由長期代謝應激（如大量飲酒）誘發(fā)，最終導致肝硬化、肝功能衰竭甚至癌癥。
麻省理工學院等機構的研究人員近日剖析了高脂飲食誘發(fā)肝癌的潛在機制，并在《Cell》雜志上發(fā)表了研究成果。
他們發(fā)現(xiàn)，面對高脂飲食刺激時，肝臟中的成熟肝細胞會逆轉(zhuǎn)至未成熟的干細胞樣狀態(tài)。盡管這有助于細胞在高脂飲食造成的應激環(huán)境中存活，但長期來看卻增加了細胞癌變的風險。
共同通訊作者、麻省理工學院的Alex K. Shalek教授指出：“當細胞反復承受高脂飲食等應激因素時，它們會采取自保措施，但代價是增加腫瘤發(fā)生的風險?！?/div>
圖1 肝臟對慢性代謝應激的適應性改變是腫瘤發(fā)生的先兆
圖2 肝細胞對慢性代謝應激的動態(tài)應答
圖1 肝臟對慢性代謝應激的適應性改變是腫瘤發(fā)生的先兆
在這項新研究中，研究團隊試圖揭示肝臟在應對長期應激時哪些基因被開啟或關閉。
為此，他們讓小鼠攝入高脂飲食，并在肝臟疾病發(fā)展的關鍵時間點對肝細胞進行單細胞RNA測序。他們監(jiān)測了小鼠從肝炎發(fā)展到肝硬化、最終演變?yōu)榘┌Y過程中的基因表達變化。
在疾病發(fā)展的早期階段，研究人員發(fā)現(xiàn)高脂飲食促使肝細胞激活了一些基因，使其抵抗凋亡并促進增殖。與此同時，這些細胞開始關閉一些對正常功能至關重要的基因，包括代謝酶和分泌蛋白。
共同第一作者、麻省理工學院的Constantine Tzouanas表示：“這確實像是一種妥協(xié)，優(yōu)先保障單個細胞在應激環(huán)境中的生存，卻犧牲了整體組織的功能。”
一些變化立即發(fā)生，而另一些變化（包括代謝酶下降）則在更長時間內(nèi)逐步發(fā)生。當研究接近尾聲時，幾乎所有高脂飲食的小鼠都患上了肝癌。
研究人員指出，當細胞處于未成熟的狀態(tài)時，若后續(xù)發(fā)生突變，則癌變風險似乎更高。
“這些細胞脫離了本應抑制其增殖能力的成熟狀態(tài)。一旦細胞獲得錯誤突變，便會加速癌變進程，它們在某些癌癥標志物上已占據(jù)先機，” Tzouanas解釋說。
研究人員還鑒定出一些基因，可調(diào)控肝細胞逆轉(zhuǎn)至未成熟狀態(tài)。研究期間，靶向其中一種基因（甲狀腺激素受體）的藥物獲批用于治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。
圖2 肝細胞對慢性代謝應激的動態(tài)應答
他們還發(fā)現(xiàn)酮生成限速酶HMGCS2在此過程中下降，而激活該酶的藥物目前正處于治療脂肪性肝病的臨床試驗階段。新研究發(fā)現(xiàn)的另一潛在靶點是SOX4轉(zhuǎn)錄因子，它通常在胎兒發(fā)育期及少數(shù)成人組織中激活。
在小鼠身上發(fā)現(xiàn)這些變化后，研究人員試圖探究人類肝病患者是否存在類似現(xiàn)象。他們分析了不同階段患者的肝臟組織樣本的數(shù)據(jù)，還檢測了患有肝病但尚未發(fā)展為癌癥的患者組織。
研究結(jié)果顯示出與小鼠實驗相似的模式：維持正常肝臟功能所需基因的表達逐步下降，而與未成熟狀態(tài)相關的基因表達則逐步上升。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，通過分析基因表達模式，能夠準確預測患者的生存結(jié)局。
“高脂飲食激活的促細胞生存的基因表達水平較高的患者，在腫瘤形成后生存期較短，” Tzouanas指出?！爸С指闻K正常功能的基因表達水平較低的患者，生存期同樣較短?！?/div>
盡管本研究中的小鼠在一年左右就患上了癌癥，但研究人員估計，對人類而言這一過程可能需要更長時間，大約20年左右。具體時間因人而異，取決于飲食及其他風險因素，如飲酒或病毒感染，這些因素也會促使肝細胞逆轉(zhuǎn)至未成熟狀態(tài)。
下一步，研究人員計劃探究，高脂飲食誘發(fā)的改變是否能通過恢復正常飲食或服用減肥藥物（如GLP-1激動劑）來逆轉(zhuǎn)。他們還打算驗證此次鑒定出的轉(zhuǎn)錄因子是否可作為藥物靶點，阻止病變的肝臟組織發(fā)生癌變。
參考資料
[1] Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis
